Арбидол

Арбидол

В настоящее время Арбидол является наиболее обсуждаемой и противоречивой фигурой на противопростудном рынке.

С одной стороны, препарат совсем не новый — Арбидол был создан в СССР в 1974 году [36]. С другой стороны, препарат изучен по стандартам качества СССР, где контроль над разработкой, технологией получения, качествомпрепаратов осуществляли 3 государственные организации: Министерство медицинской промышленности, Госстандарт СССР, Министерство здравоохранения. Поэтому до полученияразрешения к медицинскому применению в СССР на основании приказа Министерства здравоохранения СССР № 229 от 23 марта 1988 года[2] Арбидол изучался в течение 14 лет (1974-1988).

С одной стороны, препарат испытан временем. С другой стороны, исследования проводились по стандартам СССР, то есть до принятия современных стандартовGMP.

После распада советской системы известно, что с 2001 года производителем препарата является компания «ЛЭНС-Фарм» (позднее — ЗАО «Мастерлек»). С 2006 года — ОАО «Фармстандарт». ОАО «Фармстандарт – Лексредства» — первое российское предприятие, включенное в европейскую базу данных EudraGMP (EuropeanMedicinesAgency, EMEA) [4].

В России промышленный выпуск препарата начат в 1992 году на объединении «Мосхимфармпрепараты» им. Н. А. Семашко [5]. По информации производителя в настоящее время субстанция Арбидола® производится на 2-х фармацевтических предприятиях Евросоюза (в Италии и Латвии). Препарат выпускается на производстве, которое имеет Международный стандарт качества производства GMP (GoodManufactoryPractice:Надлежащая Производственная Практика)[6].

Анализ публикаций в международной базе Pubmed [35] показал, что первые публикации по Арбидолу, появившиеся в 1991 году, были преимущественно российские. С 1998 до 2008 года опубликованы единичные зарубежные исследования (Германия, Китай, США). Начиная с 2009 года наблюдается стабильный рост количества и расширение «географии» публикаций. То есть, с 2009 года подавляющее количество публикаций представлено зарубежными. Однако, это не повод для гордости. Эта тенденция отражает глубокую депрессию российской медицинской науки в целом.

Производитель Арбидола, конечно, делает попытки продолжить исследования препарата, но пока они, судя по всему, безрезультатны. Примером является исследование АРБИТР – первое российское клиническое исследование, включенное в международную базу данных ClinicalTrials.gov. Однако, несмотря на отсутствие дефицита гриппа и ОРВИ в России, исследование, начатое в 2011 году, до сих пор не окончено.

Дженерики Арбидола

С 2007 появилась возможность производить дженерики Арбидола, поскольку в 2007 году истёк срок действия патента на Арбидол [7].

Тем не менее, до истечения срока патента на Арбидол американская компания «GoodEarthMedicine» отправила в FDA* письмо с предложением зарегистрировать Арбидол в США для профилактики и лечения гриппа [8]. Как и следовало ожидать, FDA отказало сторонней компании в регистрации Арбидола на территории США [3].

В настоящее время известно по крайней мере 5 дженериков Арбидола. В частности, белорусское СООО «Лекфарм» производит умифеновир под маркой «Арпетол»[9], а на территории Украины — под торговой маркой «Иммустат» выпускается фармкомпанией ЧАО «Фармацевтическая фирма „Дарница“» (г. Киев)[10]. В Китае гидрохлорид умифеновирапод названием Manuosu производит NanjingGemsenInternationalCo., Ltd.[11].

Компания NATUR PRODUKT EUROPE B.V. (Нидерланды) выпускает умифеновир под торговой маркой ОРВИтол НП®[12] , компания WorldMedicine (Великобритания) выпускает умифеновир под названием Тилтофф® [13].

Свойства препарата

В инструкции препарата указано, что Арбидол обладает прямым противовирусным действием и рядом иммуномодулирующих свойств (интерферон-индуцирующей активностью, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов) [16].

Так ли это на самом деле?

По мнению зарубежных учёных Арбидол не влияет на индукцию интерферона-альфа [20,21], что противоречит первоначальным отчетам [22].

Однако, Арбидол соответствует требованиям FDA, предъявляемым к противовирусным препаратам прямого действия: известен этап репликации вируса, мишень-белок вируса, показана противовирусная активность в отношении по крайней мере 16 видов вирусов, не считая их подтипов: вирус гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус, вирус простого герпеса, риновирус, коронавирус, Коксаки вирус В5, полиовирус, Хантаан вирус, реовирусT1L, Чикунгунья вирус, вирусы гепатитов В и С, вирус Конго-Крымскойлихорадки, вирус везикулярного стоматита [3, 19, 32-34].

Несмотря на все преимущества, препараты с прямым противовирусным действием в большей или меньшей степени имеют риск образования к ним устойчивых к ним штаммов вирусов. Поэтому в РФ ежегодно проводится мониторинг чувствительности циркулирующих вируса гриппа к препаратам с прямым противовирусным действием (римантадин (Ремантадин), осельтамивир (Тамифлю), занамивир (Реленза), умифеновир (Арбидол)).

Кроме того, такая широта действия Арбидола, естественно, должна иметь объяснение. Российские исследования такого принципиального вопроса отсутствуют.

И снова выручают зарубежные: Blaising J. с соавт. (2014) отмечают, что помимо влияния на гемагглютинин**, Арбидол препятствует процессу слияния вируса с клеткой, связываясь с липидами клеточных мембран и нарушая их текучесть, в результате чего липидная двухслойная структура становится менее проницаемой [19].

Также известно, что в отношении других вирусов Арбидол может иметь иные механизмы действия. Blaising J. с соавт. (2014) отмечают воздействие Арбидола на одну или несколько фаз цикла жизни вирусов, таких как проникновение вируса в клетку (присоединение, внедрение) и репликация вируса [19].

Доказательная база

Со стороны производителя предоставлен анализ клинических испытаний Арбидола с позиций доказательной медицины, предоставленный Петровым В.И., главным клиническим фармакологом Минздрава РФ [31]

Однако, внешние мнения по доказательной базе противоречивы.

По мнению профессора Василия Власова, президента Общества специалистов доказательной медицины: «Исследования Арбидола не дают оснований рассматривать его в качестве препарата с доказанной в испытаниях эффективностью лечения простудных заболеваний, в том числе гриппа».

Также в статье по Арбидолу из Википедии есть выдержка: «Всемирная организация здравоохранения никогда не рассматривала умифеновир (или «Арбидол») в качестве перспективного противовирусного препарата» [5]. Однако, вопреки этому мнению, в 2011 году ВОЗ присвоила Арбидолу международное номенклатурное название (МНН) умифеновир, в 2013 году – включила в группу противовирусных препаратов прямого действия международной АТХ классификации препаратов [17].

Фармакодинамика

Умифеновир ингибирует поверхностный вирусный белок гемагглютинин[24] и подавляет слияние вирусной липидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки.

В Википедии есть информация, что этот механизм не свойственен применяемым в мировой практике противогриппозным препаратам.Однако, Арбидол не так уж и уникален: известно 2 незарегистрированных ингибитора фузии, которые также, как и Арбидол, подавляют конформационные изменения гемагглютинина, вызванные низким pH [25]. Однако, эти молекулы обладают существенными недостатками: имеют высокую склонность к образованию лекарственно-устойчивых вариантов вируса гриппа и они действуют на ограниченный спектр подтипов гемагглютинина.

Арбидол, напротив, по версии производителя обладает широким спектром действия и несмотря на то, что препарат существует 40 лет, резистентных штаммов гриппа до сих пор не было обнаружено [26, 27]. Кроме того, в исследовании Ленёвой И.А. с соавт. (2009) штаммы вируса гриппа, резистентные к Арбидолу, были искусственно получены в лаборатории после 15 мутаций вируса гриппа [28]. То есть, говоря языком вирусологов, умифеновир имеет высокий генетический барьер.

Фармакокинетика

Умифеновир быстро всасывается и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме дозы в 50 мг достигается через 1,2 ч., дозы в 100 мг — через 1,5 часа.

Биодоступность препарата составляет около 40 % и не зависит от приема пищи[16]. Метаболизируется в печени и кишечнике [29] .

Период полувыведения (T1/2) равен 17—21 ч. Около 40 % выводится в неизмененном виде, в основном с желчью (38,9 %) и в незначительном количестве почками (0,12 %). В течение первых суток выводится 90 % от введенной дозы[16].

Препарат относится к малотоксичным лекарственным средствам (средняя летальная доза — более 4 г/кг). По информации производителя не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах[19].

В китайском исследовании был сделан вывод, что CYP3A4 — главная изоформа фермента P450***, включенная в метаболизм Арбидола, тогда как другие ферменты системы P450 и флавин-содержащие монооксигеназы играли второстепенную роль [29]. Эти результаты подразумевают возможные лекарственные взаимодействия между Арбидолом и ингибиторами и индукторами CYP3A4 .

Тем не менее, взаимодействия между Арбидолом и индукторами и ингибиторами CYP3A4 не изучены как в России, так и в Китае. Не исключено, что полученные данные характерны для китайцев, т.к. известны полиморфизмы гена CYP3A4, характерные для разных наций [30].

Кроме того, Арбидол характеризуется неудобным режимом приёма 4 раза в день до еды.

______________________________________________________________________________

*Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. FoodandDrugAdministration, FDA, USFDA) — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, один из федеральных исполнительных департаментов. (https://ru.wikipedia.org/wiki/Food_and_Drug_Administration)

**Гемагглютинин – поверхностный белок вируса гриппа, обеспечивающий проникновение в клетку хозяина (http://www.medi.ru/doc/a21020703.htm)

***Цитохром P450-зависимая монооксигеназа— общее название ферментов семейства P450(https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A6%D0%B8%D1%82%D0%BE%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BC_P450)

 

  1. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). WHO Drug Information 2011; 25(1): 91.
  2. http://rudoctor.net/medicine2009/bz-dv/med-eqhud.htm
  3. Perfetto B, Filosa R, De Gregorio V, Peduto A, La Gatta A, De Caprariis P, Tufano MA, Donnarumma G. In vitro antiviral and immunomodulatory activity of Arbidol and structurally related derivatives in HSV 1-infected Human Keratinocytes (HaCat). J MedMicrobiol. 2014 Sep 3. pii: jmm.0.076612-0.
  4. http://www.emea.europa.eu/Inspections/GMPhome.html
  5. https://ru.wikipedia.org/wiki (статья «Арбидол»)
  6. http://www.arbidol.ru/# (раздел «Европейские технологии»)
  7. Филатова О. Арбидол потерял защиту // РБК daily : газета. — 12.02.2007. (http://www.rbcdaily.ru/market/562949979114602).
  8. http://www.arbidol.org/EUALETTER.pdf
  9. http://www.antiflu.ru/arpetol-instrukciya/
  10. ИММУСТАТ: профилактика и лечение гриппа и ОРВИ стали доступнее! // «Еженедельник АПТЕКА». — 07-12-2009. — В. 719. — № 48 (http://www.apteka.ua/article/21371).
  11. http://www.drugs.com/international/manuosu.html
  12. http://www.impharma.ru/product/324590
  13. http://darykana.kg/product/tiltoff-100mg-%E2%84%9610-kaps
  14. http://www.rg.ru/2010/01/13/perechenlek-dok.html
  15. http://www.rg.ru/2011/12/14/lekarstva-site-dok.html
  16. http://www.arbidol.ru/instruction/
  17. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Лыков М.В. и др. «Изучение эффективности Ингавирина invitro а отношении «мексиканского» пандемического подтипа H1N1 вируса гриппа А», опубликованном в журнале «Антибиотики и химиотерапия», 2009 г., т. 54, № 3-4.
  18. http://www.whocc.no/atc/lists_of_new_atc_ddds_and_altera/new_atc/
  19. Blaising J., Polyak S.J., Pécheur E.-I. Arbidol as a broad-spectrum antiviral: An update Review Article. Antiviral Research, Available online 24 April 2014.
  20. Boriskin YS, Pécheur EI, Polyak SJ. Arbidol: a broad-spectrum antiviral that inhibits acute and chronic HCV infection. Virol J. 2006 Jul 19;3:56.
  21. Brooks, M.J., Burtseva, E.I., Ellery, P.J., et al. Antiviral activity of arbidol, a broad-spectrumdrug for use against respiratory viruses, varies according to test conditions. J.Med. Virol. 84, 170–181.
  22. Glushkov, R.G., 1992. Monograph: arbidol. antiviral, immunostimulant, interferon inducer. Drugs Future 17 (12).
  23. Guidance for Industry Antiviral Product Development — Conducting and Submitting Virology Studies to the Agency U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER): June 2006.
  24. http://www.arbidol.ru/specialists/mekhanizm-deystviya-arbidola/
  25. Loregian A, Mercorelli B, Nannetti G, Compagnin C, PalùG.Antiviral strategies against influenza virus: towards new therapeutic approaches. Cell Mol Life Sci. 2014 Apr 4.
  26. Львов Д.К., Бурцева Е.И., Колобухина Л.В. Развитие эпидемии гриппа в сезоне 2011-2012 гг. на отдельных территориях России. Итоги деятельности Центра экологии и эпидемиологии гриппа ФГБУ НИИ вирусологии им. Д.И.ИвановскогоМинздравсоцразвитияРоссии // Вопросывирусологии. — 2013.-N 2.-С.15-20.
  27. Львов Д.К., Бурцева Е.И., Щелканов М.Ю. и др. Особенности эпидемии гриппа на отдельных территориях россии в эпидемическом сезоне 2012-2013 гг. доминирование штаммов вируса гриппа a (h1n1) pdm09 в странах Европы //Вопросы вирусологии. — 2014.-N 2.-С.5-10.
  28. Leneva IA, Russell RJ, Boriskin YS, Hay AJ. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol. AntiviralRes. 2009 Feb;81(2):132-40.
  29. Deng P, Zhong D, Yu K, Zhang Y, Wang T, Chen X.Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of the antiviral drug arbidol in humans.Antimicrob Agents Chemother. 2013 Apr;57(4):1743-55.
  30. http://www.pharmacologyweekly.com/articles/genetic-polymorphisms-cytochrome-P450-CYP3A4-enzyme
  31. Петров В. И. Ленева И. А. Недогода С. В. Применение отечественного противовирусного препарата с позиций доказательной медицины. Лечащийврач. 2011.-N 1.-С.71-79.
  32. Oestereich L, Rieger T, Neumann M, Bernreuther C, Lehmann M, Krasemann S, Wurr S, Emmerich P, de Lamballerie X, Ölschläger S, Günther S. Evaluation of antiviral efficacy of ribavirin, arbidol, and T-705 (favipiravir) in a mouse model for Crimean-Congo hemorrhagic fever. PLoSNegl Trop Dis. 2014 May 1;8(5):e2804.
  33. Shi, L.; Xiong, H.; He, J.; Deng, H.; Li, Q.; Zhong, Q.; Hou, W.; Cheng, L.; Xiao, H.; Yang, Z. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo. Arch. Virol., 2007, 152, 1447.
  34. Хамитов Р.А., Шустер А.М., Логинова С.Я. и др. Экспериментальные данные по эффективности арбидола в отношении возбудителя атипичной пневмонии ( SARS) invitro и invivo. В сборнике: Арбидол–новые данные, с.43–46. М., 2004.
  35. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
  36. http://slon.ru/biz/1037105/

 


Поделитесь статьй
Расскажите вашим друзьям об этом:

А вы знали, что: