Ингавирин

Ингавирин

Обладает ли Ингавирин противовирусной активностью?

Согласно инструкции, Ингавирин – противовирусное и противовоспалительное средство на основе имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты, применяемое для лечения и профилактики гриппа, аденовирусной инфекции, парагриппа, респираторно-синцитиальной инфекции.

Любой противовирусный препарат прямого действия, мишенью которого является вирус, должен нарушать определённую фазу  размножения вируса, блокируя определённый вирусный белок. Из инструкции Ингавирина известно, что предполагаемый механизм его прямого противовирусного действия связан с нарушением  ядерной фазы размножения вируса. Однако, через какой белок-мишень на вирусе действует Ингавирин – остается загадкой (к примеру, доказано, что Тамифлю связывается с нейраминидазой, Ремантадин – с мембранным белком М2, Арбидол – с гемагглютинином).

Важной характеристикой противовирусного препарата является такой параметр, как полуингибирующая вирусы концентрация препарата (IC50, ИК50). Он показывает, какое минимальное количество препарата необходимо, чтобы на 50% подавить размножение вируса.

В экспериментальном исследовании, проведенном в НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН (Москва), Ингавирин в максимальных концентрациях, которые нетоксичны  для клеток (200-300 мкг/мл), ингибирует только 34-44% вирусов московского и 35-36% калифорнийского штаммов вирусов гриппа А (H1N1) [1]. Таким образом, необходимая для уничтожения вирусов концентрация   для Ингавирина оказалась недостижима.

В ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, Новосибирск, и ЦХЛС-ВНИХФИ, Москва, было изучено действие отечественных противовирусных препаратов на репродукцию вирусов гриппа A/H1N1, вызвавших заболевания у людей в апреле-мае 2009 года (полученных из США штаммов Калифорния/07/2009 и Калифорния/04/2009 и выделенного в Москве от больного, вернувшегося 18 мая из США, штамма А/Москва/01/2009 swl). Ингавирин в концентрациях, нетоксичных для клеток (100-300 мкг/мл), не оказывал влияния на изученные вирусы. Более высокие концентрации Ингавирина были токсичны для клеток [2].

В инструкции по медицинскому применению Ингавирина  отрицается возможность достижения эффективной концентрации в крови, т.к. «определить рекомендованными методиками концентрацию Ингавирина в плазме крови не представляется возможным».

Отсутствие в описании действия препарата Ингавирин  вирусного белка-мишени, невозможность достижения концентрации, на 50% блокирующей размножение вируса, невозможность определения препарата в крови позволяют усомниться в прямом противовирусном действии Ингавирина. Таким образом, прямая противовирусная активность Ингавирина базируется на голословном утверждении производителя.

 

Источники:

1. Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов А.Г. и др. «Изоляция 24.05.2009 и депонирование в  Государственную коллекцию вирусов (ГКВ №2452 от 24.05.2009) первого штамма А/IIV-Moscow/01/2009(H1N1)swl, подобного свиному вирусу А(H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в Москве», Вопросы вирусологии, 2009, №5, стр.10-14

2. Романовская А.А., Дурыманолв А.М., Шаршов К.А. и др. «Изучение чувствительности вирусов гриппа А (H1N1), вызвавших заболевания в апреле-мае 2009 года, к противовирусным препаратам в культуре клеток MDCK», «Антибиотики и химиотерапия», 2009, том 54, с. 5-6.

 

            Какие еще эффекты таит Ингавирин?

 

В инструкции по медицинскому применению препарата Ингавирин указано, что помимо противовирусной активности препарат обладает противовоспалительным действием.

В восприятии человека, далекого от медицины, воспаление является исключительно негативным процессом. Однако, воспаление (лат. inflammatio – «воспламенять») – естественная реакция организма, которая сформировалась в ходе эволюции как ответ на местное повреждение. Она направлена на локализацию, уничтожение и удаление повреждающего агента, а также на восстановление или замещение поврежденных им тканей.

Противовоспалительное действие Ингавирина обусловлено подавлением продукции ключевых противовоспалительных активных веществ, которые вырабатываются при гриппе и ОРВИ и выполняют в организме определённые функции:

  • TNF-α  (противоопухолевый фактор) стимулирует секрецию иммунных клеток, оказывает  противовирусное действие, вызывает лихорадку.

Показано, что снижение продукции  этого активного вещества (TNF-α) во время вирусной инфекции может привести к присоединению бактериальных осложнений. [3].

  • ИЛ-1β (интерлейкин) активирует Т-лимфоциты, стимулирует деление и созревание В-лимфоцитов, стимулирует активность  клеток  врожденного иммунитета, которые уничтожают все опасные для организма клетки, в т. ч.инфицированные микробами,  также  вызывает  лихорадку.
  • ИЛ-6 стимулирует созревание Т-и В- лимфоцитов, вызывает лихорадку.

Таким образом, Ингавирин подавляет лихорадку и естественную защитную реакцию иммунной системы.  Зачем же нужно угнетение и подавление иммунной системы при гриппе?

Биологическое значение лихорадки заключается в повышении иммунологической защиты перед вирусами и бактериями. Повышение температуры тела приводит к активности  иммунной системы. Повышенная температура тела препятствует размножению вирусов, кокков и других микроорганизмов [2,3]. Потому врачи не рекомендуют принимать жаропонижающие препараты, если температура не превышает 38,5°С. Например, в исследовании Brandts CH с соавт. на фоне приёма жаропонижающих средств наблюдалось снижение иммунного ответа и устранения малярийных паразитов [4]. Следует ограничивать и длительность приёма жаропонижающих. Инструкции по медицинскому применению ряда противовоспалительных препаратов, которые используются в качестве симптоматических средств при ОРВИ (ибупрофен, напроксен) содержат предостережение, что длительное (более 3 дней) курсовое применение противовоспалительных средств в качестве жаропонижающих препаратов не рекомендуется.

Лихорадка развивается в ответ на инфекцию у людей с нормальным иммунитетом, пациенты с ослабленным иммунитетом не в состоянии генерировать такой же лихорадочный ответ. Поэтому у людей с отсутствием температурной реакции инфекция может иметь жизнеугрожающие последствия [7].

Таким образом, подавление воспаления при инфекции по сути нарушает ход естественных иммунных реакций, и не только не имеет клинических преимуществ, но и может привести к бактериальным осложнениям. Получается, что принимая Ингавирин, человек испытывает облегчение как от жаропонижающих, но при этом увеличивается риск развития осложнений, да и, возможно, болеть он будет чаще.

 

  1. Зайцева О. В. Лихорадка у детей с аллергическими реакциями и заболеваниями // Лечащий Врач. — 2003. — № 3. — С. 48–52.
  2. Таточенко В. К. О безопасном применении жаропонижающих средств у детей // Детский доктор. — 1999. — № 1. — С. 36-37.
  3. Raza MW, Blackwell CC, Elton RA, Weir DM (2000) Bactericidal activity of a monocytic cell line (THP-1) against common respiratory tract bacterial pathogens is depressed after infection with respiratory syncytial virus. J Med Microbiol 49(3):227–233.
  4. O’Grady NP, Barie PS, Bartlett JG, et al. Guidelines for evaluation of new fever in critically ill adult patients: 2008 update from the American College of Critical Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America.Crit Care Med. 2008 Apr;36(4):1330-49.
  5. Brandts CH, Ndjavé M, Graninger W, Kremsner PG. Effect of paracetamol on parasite clearance time in Plasmodium falciparum malaria. Lancet. 1997 Sep 6;350(9079):704-9.
  6. Belser JA, Szretter KJ, Katz JM, Tumpey TM. Simvastatin and oseltamivir combination therapy does not improve the effectiveness of oseltamivir alone following highly pathogenic avian H5N1 influenza virus infection in mice.Virology. 2013 Apr 25;439(1):42-6.
  7. van der Sluijs KF, van Elden LJR, Nijhuis M, Schuurman R, Pater JM, et al. (2004) IL-10 is an important mediator of the enhanced susceptibility to pneumococcal pneumonia after influenza infection. J Immunol 172(12):7603–7609.

 

Нарушения законодательства РФ при регистрации Ингавирина:

 

Нарушение №1.

 

Согласно данным с сайтов Росздравнадзора и ФГУ «НЦ ЭСМП» (Научный центр экспертизы средств медицинского применения) Росздравнадзора в процессе регистрации препарата на клинические исследования препарата Ингавирин были полученные следующие разрешения:

 

1) Клиническое исследование I фазы.

Название исследования: «Клиническое исследование переносимости, безопасности нового противовирусного препарата Ингавирин капсулы 30 мг, определение сывороточного интерферона и интерферонового статуса при пероральном приеме здоровыми добровольцами (открытое нерандомизированное одноцентровое исследование I фазы)»

Продолжительность клинического исследования – 5 дней

Количество клинических баз – 1. Количество пациентов – 15.

ГУП Медицинский центр Управления делами Мэра и Правительства Москвы (Медико-санитарная часть №47 (Госпиталь Главмосстроя)), Москва

Год: 2007. Разрешено к проведению: 1 квартал 2007

Источник: Информационное письмо №01И-311/07 от 13.04.2007 «О клинических исследованиях лекарственных средств», приложение «Клинические исследования лекарственных средств, разрешенные Росздравнадзором проведению в Российской Федерации I квартале 2007 года»

http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1176985007.1651-11929.pdf

http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1176985076.61688-12211.pdf

 

2) Клиническое исследование II фазы.

Название исследования: «Простое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое, сравнительное исследование по оценке клинической эффективности и безопасности препарата Ингавирин, капсулы 90 мг (ОАО Щелковский витаминный завод) для лечения гриппа и других острых респираторных инфекций.»

Лекарственная форма — капсулы 90 мг

Число пациентов — 160

Кол-во клин. баз — 3

Названия клинических баз:

•          ГУ Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, отдел вирусных гепатитов и клинической вирусологии, Москва

•          ГУЗ города Москвы Инфекционная клиническая больница №1, Москва

•          ГОУВПО Военно-медицинская академия им С.М. Кирова Минобороны России, кафедра инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии тропических заболеваний), Санкт-Петербург

Продолжительность исследования — 6 месяцев.

Год: 2008. Разрешено к проведению: 1 квартал 2008

Источник: Информационное письмо № 04И-138/08 от 10.04.2008 «О клинических исследованиях лекарственных средств», приложение «Клинические исследования лекарственных средств, разрешенные Росздравнадзором проведению в Российской Федерации I квартале 2008 года»

 

Регистрационное удостоверение (РУ) на лекарственное средство (ЛС) Ингавирин № ЛСР-006330/08 было получено 07.08.2008 г. Данных на полученние разрешения на клинические исследования III фазы препарата Ингавирин в 2008 г. нет.

В 2008 г. опубликована статья – «Изучение эффективности и безопасности нового противовирусного препарата Ингавирин при лечении больных гриппом», авт. Л.В. Колобухина, Н.А. Малышев, Л.Н. Меркулова и др., Русский медицинский журнал, 2008, том 16, № 23 – в которой описывается исследование с таким же дизайном, проведенное в 2008 г. Количество пациентов, принявших участие в исследовании – 105 (против заявленных 160), пациенты были распределены в 3 группы (Ингавирин 33 чел, Арбидол 31 чел, плацебо 36 чел.)

В этой статье упомянуты только 2 центра – ГУ Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и Инфекционная клиническая больница №1.

http://www.ingavirin.ru/izuchenie_profilaktiki_grippa.pdf

В 2009 г. опубликована статья – «Эффективность Ингавирина в лучении гриппа у взрослых», авт. Л.В. Колобухина, Н.А. Малышев, Л.Н. Меркулова и др., Терапевтический архив, 2009, № 3, с. 54-57 – в которой описывается то же самое исследование.

В этой статье упомянуты только 2 центра – ГУ Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и Инфекционная клиническая больница №1.

http://www.ingavirin.ru/effektivnost_ingavirin.pdf

 

При сравнении информации в выданном разрешении на проведение II фазы КИ с публикациями по этому исследованию выявлены следующие расхождения:

1.         В регистрационном исследовании II Фазы количество центров уменьшилось с 3 до 2 (исчез 3-й центр – Военно-медицинская академия им С.М. Кирова, Санкт-Петербург);

2.         Количество пациентов уменьшилось с 160 до 105 (сокращение почти на 1/3).

3.         Количество пациентов с заболеванием, по которому регистрировался препарат, и у которых применялся именно сам исследуемый препарат (а не препарат сравнения или плацебо) составило всего 33 человека, что для нового оригинального препарата неприемлемо мало.

 

3) Клиническое исследование III-IV фазы.

Название исследования: «Двойное-слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование по оценке клинической эффективности и безопасности препарата Ингавирин, капсулы 90 мг (ОАО Валента Фармацевтика) для лечения гриппа и других ОРВИ у взрослых.»

Лекарственное средство: ИНГАВИРИН

Лекарственная форма: капсулы 90 мг

Продолжительность КИ ЛС (мес) – 18

Фаза КИ ЛС – III-IV

Кол-во пациентов – 440

Кол-во клин. баз – 3

Названия клинических баз:

•          ГУ Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва

•          ГОУВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава, Москва

•          ГОУВПО Ивановская государственная медицинская академия Росздрава, Иваново

•          Год: 2009. Разрешено к проведению: III квартал 2009.

Источник: Информационное письмо № 04И-671/09 от 12.10.2009 «О клинических исследованиях лекарственных средств», приложение «Клинические исследования лекарственных средств, разрешенные Росздравнадзором проведению в Российской Федерации III квартале 2009 года»

 

Выводы:

1) С целью изучения эффективности и безопасности препарата Ингавирин были получены разрешения Росздравнадзора на проведение I и II фазы регистрационных клинических исследований. До оформления РУ (рег. удостоверения) не было получено разрешения на проведение III фазы КИ.

2) Разрешение на проведение II фазы КИ было получено в 1 квартале 2008 г, а РУ было получено 07.08.2008 г.

3) Разрешение на проведение III-IV фазы КИ было получено в 3 квартале 2009 г (через год после получения РУ).

 

Таким образом, можно говорить, что препарат Ингавирин был зарегистрирован на основании результатов КИ I и II фазы, без проведения КИ III фазы, которое необходимо для регистрации согласно законодательству РФ.

Нарушение №2

Обращает на себя внимание факт, что до мая 2014 года  имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты был зарегистрирован в России  под торговыми наименованиями Дикарбамин (таблетки 100мг) и Ингавирин (капсулы 30 или 90мг). Оба препарата производились компанией  «Валента» в нарушение Федерального закона Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», глава 6, статья 12, пункт 6.2: «Не допускается государственная регистрация одного лекарственного препарата, выпускаемого производителем под различными торговыми наименованиями и представленного на государственную регистрацию в виде двух и более лекарственных препаратов» (http://www.rg.ru/printable/2010/04/14/lekarstva-dok.html).

Ингавирин зарегистрирован как противовирусное и противовоспалительное средство [J05AX] и [L03]. Дикарбамин был зарегистрирован как стимулятор лейкопоэза [V03AF]. Препараты имели различные показания к применению:

•          Ингавирин предназначен для лечения и профилактики гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция).

•          Дикарбамин показан для гематопротекции у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных новообразований.

20 мая 2014 года регистрационное удостоверение Дикарбамина было отозвано по инициативе производителя препарата.


Поделитесь статьй
Расскажите вашим друзьям об этом:

А вы знали, что: